Neurofibromatose Tipo 1 – Doença de von Recklinghausen

INTRODUÇÃO

A neurofibromatose tipo 1 (NF1), também conhecida como doença de von Recklinghausen, é uma desordem genética autossômica dominante caracterizada pela ampla variabilidade de manifestações clínicas, incluindo alterações cutâneas e neurológicas.

GENÉTICA E FISIOPATOLOGIA

A NF1 resulta de mutações no gene NF1, localizado no cromossomo 17q11.2, que codifica a proteína neurofibromina. Essa proteína atua como um importante inibidor da via RAS, promovendo a regulação do crescimento celular. A perda de função da neurofibromina leva à hiperativação da cascata Raf/MEK/ERK e PI3K/AKT/mTOR, o que favorece a proliferação celular e o desenvolvimento de diversas lesões – tanto benignas quanto malignas. Aproximadamente 50% dos casos são de mutação esporádica, sendo a doença acompanhada do clássico “dois cliques” de Knudson.

CRITÉRIOS DIAGNÓSTICOS

As manifestações clínicas da NF1 podem variar significativamente entre os pacientes. Embora algumas características clínicas possam aparecer na infância, a maioria das manifestações típicas pode se desenvolver apenas mais tarde na vida.

Em 2020, um painel internacional de especialistas atualizou os critérios diagnósticos para NF1, incorporando novas características clínicas e testes genéticos. Os critérios diagnósticos para a NF1 foram revisados e atualmente incluem:

Para indivíduos SEM histórico familiar: é necessário que dois ou mais dos seguintes achados estejam presentes:

• Seis ou mais manchas café-au-lait (≥5 mm em pré-púberes e ≥15 mm em pós-púberes);
• Sardas axilares ou inguinais;
• Dois ou mais neurofibromas de qualquer tipo ou um neurofibroma plexiforme;
• Glioma da via óptica;
• Dois ou mais nódulos de Lisch (ou duas ou mais alterações na coroide, detectáveis por exame com lâmpada de fenda);
• Lesão óssea característica (ex.: displasia do esfenoide, arqueamento anterolateral da tíbia ou pseudartrose de um osso longo);
• Evidência de variante patogênica heterozigota do gene NF1, demonstrada em amostras de tecido normal (por exemplo, sangue).

Para indivíduos COM histórico familiar: a presença de um ou mais dos critérios citados é suficiente para confirmar o diagnóstico.

Manchas café com leite em uma menina de 6 anos com NF1. A fotografia mostra múltiplas manchas café com leite no tronco. Pelo menos seis manchas são visíveis, o que é altamente preditivo de NF1. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Nódulos de Lisch em um menino de 14 anos com NF1. A fotografia com lâmpada de fenda do olho esquerdo mostra numerosos nódulos de Lisch amarelo-acastanhados. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

ACHADOS DE IMAGEM

Manifestações Cranianas

• Glioma de Vias Ópticas

Os gliomas de vias ópticas são os tumores intracranianos mais comuns na NF1, ocorrendo em 15-20% dos pacientes. Geralmente são astrocitomas pilocíticos de baixo grau (grau I da OMS) e podem afetar o nervo óptico, o quiasma óptico ou o trato óptico. Na ressonância magnética (RM), apresentam-se como lesões expansivas com hipersinal em T2 e FLAIR, podendo apresentar realce variável após a administração de contraste. O envolvimento bilateral dos nervos ópticos é altamente sugestivo de NF1.

Glioma da via óptica em uma menina de 18 meses com NF1. (A) Imagem axial ponderada em T2 do cérebro e órbitas mostra hiperintensidade central (setas) ao longo dos nervos ópticos aumentados estendendo-se para o quiasma óptico. (B) Imagem axial ponderada em T1 com contraste mostra realce homogêneo do tumor (setas). (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Gliomas Intracranianos Não Relacionados às Vias Ópticas

Além dos gliomas da via óptica, pacientes com NF1 podem apresentar gliomas intracranianos de baixo grau localizados em outras regiões, como o tronco encefálico, o cerebelo e áreas periventriculares. Na RM, essas lesões frequentemente exibem sinal isointenso ou levemente hipointenso em T1 e hiperintenso em T2, com realce variável após contraste, além de, por vezes, ocasionarem efeito de massa, o que as diferencia dos FASIs, que não apresentam compressão ou deslocamento das estruturas adjacentes. Embora em muitos casos sejam assintomáticos ou apresentem curso indolente, é fundamental o acompanhamento periódico para identificar alterações que possam sugerir crescimento ou transformação, garantindo o manejo adequado e tempestivo da doença.

Glioma intracraniano não-óptico em um homem de 34 anos com NF1 submetido a radioterapia. (A) Imagem axial FLAIR (recuperação de inversão atenuada de fluido) do cérebro mostra uma massa expansiva infiltrativa hiperintensa (seta) envolvendo a ponte e estendendo-se para o pedúnculo cerebral esquerdo. (B) Em uma imagem axial ponderada em T1, a massa (seta) é isointensa em relação à substância cinzenta. (C) Imagem axial ponderada em T1 com contraste mostra realce periférico associado (seta) da massa. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Áreas Focais de Hipersinal em T2 (FASI)

As áreas focais de hipersinal em T2 (FASI – Focal Areas of Signal Intensity) são lesões hiperintensas em T2 e FLAIR, geralmente localizadas nos gânglios da base, cerebelo ou tronco cerebral. Não apresentam efeito de massa, realce após contraste ou restrição à difusão. Estas lesões são frequentemente transitórias, podendo aparecer e desaparecer ao longo do tempo, e tendem a regredir na idade adulta. Embora não sejam específicas da NF1, sua presença em localizações características é altamente sugestiva do diagnóstico.

FASIs (áreas focais de intensidade de sinal) em um menino de 13 anos com NF1. (A) Imagem axial ponderada em T2 do cérebro mostra focos hiperintensos bilaterais (setas) nos núcleos lentiformes. (B) Imagem axial ponderada em T1 mostra focos correspondentes levemente hiperintensos (setas). (C) Imagem axial ponderada em T1 com contraste mostra ausência de realce dos focos, consistente com FASIs. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Displasia do Esfenoide

A displasia do esfenoide é uma manifestação óssea característica da NF1, resultando em alargamento do canal óptico e da fissura orbital superior. Na tomografia computadorizada (TC), observa-se adelgaçamento e remodelação óssea da asa do esfenoide, podendo haver herniação do lobo temporal para a órbita.

Displasia da asa do esfenoide em uma mulher de 36 anos com NF1. Imagem axial de TC da cabeça (janela óssea) mostra ausência da asa do esfenoide direita, um defeito ósseo (seta) no aspecto posterior da órbita e expansão da fossa craniana média direita. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Manifestações Espinhais

• Neurofibromas Espinhais

Os neurofibromas espinhais podem ser intradurais, extradurais ou foraminal, e frequentemente causam alargamento dos forames neurais. Na RM, apresentam-se como lesões bem delimitadas, com hipossinal em T1 e hipersinal em T2, com realce heterogêneo após contraste.

Múltiplos neurofibromas paraespinhais em um menino de 13 anos com NF1. Imagem coronal ponderada em T2 do tórax mostra massas hiperintensas em múltiplos níveis (setas) com o sinal alvo estendendo-se ao longo dos neuroforames torácicos direitos. Note que a dextrocurvatura espinhal está centrada no nível dos neurofibromas. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Meningoceles Laterais

As meningoceles laterais são herniações do saco dural através de forames neurais alargados, mais comumente na região torácica. Na RM, apresentam-se como lesões císticas com sinal semelhante ao líquido cefalorraquidiano.

Múltiplas meningoceles em uma mulher de 36 anos com NF1. Imagem sagital ponderada em T2 da coluna cervical mostra protuberâncias focais hiperintensas (setas) através de múltiplos neuroforames cervicais esquerdos. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Meningocele grande e escoliose em uma mulher de 42 anos com NF1. Mielografia por TC coronal da coluna torácica mostra uma grande meningocele (seta) estendendo-se do forame neural esquerdo no nível T11 para a cavidade abdominal posterior esquerda superior com erosões do corpo vertebral T11 e elementos posteriores do lado esquerdo. Curvatura levoscoliótica da coluna toracolombar está presente. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Escoliose

A escoliose é uma manifestação comum na NF1, podendo ser distrófica ou não distrófica. A escoliose distrófica é caracterizada por curvaturas agudas, envolvendo poucos segmentos vertebrais, e frequentemente associada a outras anomalias vertebrais, como erosão dos pedículos, alargamento dos forames neurais e cifoescoliose. A forma não distrófica se assemelha à escoliose idiopática (não tem as alterações da distrófica).

Escoliose grave e escavação extensa do corpo vertebral em uma mulher de 44 anos com NF1. Imagem coronal de TC da coluna toracolombar (janela óssea) mostra escoliose grave em forma de S da coluna toracolombar com hastes de Harrington bilaterais. A escavação extensa do corpo vertebral (setas) está provavelmente associada à ectasia dural e meningocele. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Manifestações Torácicas

• Neurofibromas Cutâneos e Subcutâneos

Os neurofibromas cutâneos e subcutâneos são tumores benignos que se originam das bainhas dos nervos periféricos. Na TC, apresentam-se como nódulos bem definidos, de densidade de partes moles, localizados na pele ou no tecido subcutâneo. Na RM, apresentam hipossinal em T1 e hipersinal em T2, com realce variável após contraste.

• Neurofibromas Plexiformes

Os neurofibromas plexiformes são lesões patognomônicas da NF1, caracterizados por crescimento ao longo de múltiplos fascículos nervosos, resultando em aparência de “saco de vermes”. Na RM, apresentam hipossinal em T1 e hipersinal heterogêneo em T2, com realce variável após contraste. Podem envolver extensas áreas do corpo, incluindo o tórax, e têm potencial de transformação maligna.

Neurofibromas cutâneos e plexiformes extensos, mesentério de intestino delgado plexiforme e neurofibroma paraespinhal em um homem de 21 anos com NF1. (A) Imagem coronal ponderada em T2 das extremidades inferiores bilaterais mostra massas nodulares cutâneas e subcutâneas hiperintensas extensas (setas), algumas das quais demonstram o sinal alvo. (B) Imagem axial ponderada em T2 do abdome inferior mostra massas nodulares hiperintensas extensas (seta longa) no abdome, compatíveis com mesentério de intestino delgado plexiforme. Uma massa estendendo-se ao longo do neuroforame L5 direito (seta curta) representa um neurofibroma. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Neurofibromas plexiformes extensos com envolvimento traqueobrônquico, cardíaco e mediastinal posterior em um adolescente de 16 anos com NF1. Imagens coronais ponderadas em T2 do tórax mostram numerosas massas nodulares hiperintensas (setas) com o sinal alvo com envolvimento traqueobrônquico, cardíaco e mediastinal posterior. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Doença Pulmonar Intersticial

A doença pulmonar intersticial associada à NF1 pode se manifestar como opacidades em vidro fosco, cistos pulmonares ou enfisema. Estas alterações são mais comuns em pacientes com NF1 do que na população geral.

Doença pulmonar intersticial, cistos pulmonares, neurofibroma cutâneo e neurofibroma paraespinhal em uma mulher de 51 anos com NF1. (A) Imagem axial de TC (janela pulmonar) mostra opacidades em vidro fosco nas bases pulmonares com preservação subpleural, compatível com um padrão de pneumonia intersticial não específica da doença pulmonar intersticial. Cistos pulmonares dispersos (seta longa) e um neurofibroma cutâneo (seta curta) são notados. (B) Imagem coronal de TC de projeção de intensidade mínima mostra os cistos pulmonares predominantes nos lobos superiores (setas longas). Um neurofibroma paraespinhal está presente (seta curta). (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Manifestações Abdominopélvicas

As neoplasias abdominopélvicas associadas à NF1 podem ser categorizadas por sua origem celular:

• Neoplasias Neurogênicas

Neurofibromas: Podem ocorrer em qualquer localização abdominal, incluindo o retroperitônio e o trato gastrointestinal. Tumores Malignos da Bainha do Nervo Periférico (MPNST): Representam a transformação maligna de neurofibromas preexistentes, com incidência de 8-13% em pacientes com NF1. Na RM, apresentam crescimento rápido, bordas mal definidas, necrose central e realce heterogêneo.

Mesentério de intestino delgado plexiforme em um menino de 11 anos com NF1. (A) Imagem coronal ponderada em T2 do abdome mostra numerosas massas nodulares hiperintensas (setas) com o sinal alvo por todo o mesentério do intestino delgado. (B) Imagem coronal de TC do abdome com contraste intravenoso 3 anos depois mostra alças dilatadas do intestino, com a maior delas (seta) representando o estômago. O mesentério de intestino delgado plexiforme serviu como ponto de apoio, causando volvo segmentar. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Tumores das Células Intersticiais de Cajal (GIST)

Tumores Estromais Gastrointestinais (GIST): Ocorrem em 5-25% dos pacientes com NF1, geralmente múltiplos e localizados no intestino delgado. Na TC e RM, apresentam-se como massas bem definidas, com realce heterogêneo após contraste.

Múltiplos tumores estromais gastrointestinais (GISTs) em uma mulher de 66 anos com NF1. Imagem coronal de TC do abdome com contraste intravenoso mostra múltiplas massas com realce acentuado (setas) ao longo da parede do intestino delgado. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Neoplasias Neuroendócrinas

Tumores Carcinoides: Mais comuns em pacientes com NF1 do que na população geral, geralmente localizados no duodeno ou na região periampular. Feocromocitomas: Ocorrem em 0,1-5,7% dos pacientes com NF1, podendo ser múltiplos ou bilaterais. Na RM, apresentam hipersinal em T2 e realce intenso após contraste.

Feocromocitoma inicialmente detectado incidentalmente na ressonância magnética de corpo inteiro em uma mulher de 19 anos com NF1. (A) Imagem axial ponderada em T2 do abdome mostra uma massa adrenal esquerda hiperintensa (seta). (B) Imagem axial ponderada em T1 mostra leve hiperintensidade da massa (seta). (C) Imagem axial ponderada em T1 com contraste mostra realce difuso da massa (seta). (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Neoplasias Embrionárias e Outras Neoplasias

Neuroblastomas, Ganglioneuroblastomas e Ganglioneuromas: mais comuns em crianças com NF1, geralmente localizados na glândula adrenal ou nos gânglios simpáticos paravertebrais. Leiomioma: tumor benignos de origem muscular lisa, que podem acometer o útero ou o trato gastrointestinal. Esses tumores, quando sintomáticos, costumam se manifestar com dor, sangramento ou alterações funcionais, demandando acompanhamento clínico e, eventualmente, intervenção cirúrgica. Rabdomiossarcoma: embora raro, o rabdomiossarcoma representa uma neoplasia agressiva que pode afetar crianças com NF1. Na TC e RM, caracteriza-se pelo realce heterogêneo devido à necrose e hemorragia, com tendência à invasão dos tecidos adjacentes e, em alguns casos, destruição óssea.

Rabdomiossarcoma sinusal em uma mulher de 26 anos com NF1. (A) Imagem axial ponderada em T2 da cabeça mostra uma massa infiltrativa hiperintensa heterogênea (seta) centrada nas células etmoidais posteriores direitas e estendendo-se para a órbita posterior direita e células etmoidais esquerdas. (B) Imagem axial ponderada em T1 com contraste mostra realce heterogêneo da massa (seta). (C) Imagem coronal de TC da face (janela óssea) mostra destruição óssea associada (setas). (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Manifestações Vasculares

• Displasia Vascular

A displasia vascular na NF1 pode afetar artérias de médio e grande calibre, resultando em estenoses, aneurismas ou fístulas arteriovenosas. As artérias renais são frequentemente afetadas, levando à hipertensão renovascular.

Estenoses bilaterais da artéria renal em um adolescente de 17 anos com NF1. (A) Imagem transversal de ultrassom da artéria renal proximal esquerda mostra velocidade sistólica de pico aumentada (PSV). Este achado e aquele na Figura E7 são sugestivos de estenoses bilaterais da artéria renal. (B) Imagem coronal de TC abdominal com contraste intravenoso mostra estreitamento (setas) das artérias renais bilaterais proximais. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

Manifestações Musculoesqueléticas

Pacientes com NF1 podem apresentar diversas alterações musculoesqueléticas, decorrentes do envolvimento direto do tecido mesenquimal e do efeito secundário de lesões adjacentes, como os neurofibromas. Entre as principais manifestações estão:

• Escoliose

Pode ser observada tanto na forma distrófica – caracterizada por curvaturas acentuadas, deformidades vertebrais (alargamento dos forames, erosão dos pedículos) e rápida progressão –, quanto na forma não distrófica, similar à escoliose idiopática, que pode ser manejada com órteses ou fisioterapia.

• Defeitos Ósseos e Pseudartrose

Devido ao comprometimento da remodelação óssea, especialmente em membros inferiores, é comum encontrar pseudartrose, que se manifesta pela falta de consolidação adequada dos ossos e pode levar a fraturas recorrentes.

Defeito da sutura lambdoide em um menino de 1 ano com NF1. Imagem reconstruída tridimensional da cabeça mostra um defeito da sutura lambdoide (seta). (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Anomalias de Remodelação e Fibromas não ossificantes

Alterações estruturais ósseas, como o afinamento dos ossos, múltiplos fibromas não ossificantes e deformidades em ossos longos (por exemplo, tíbia e fêmur), refletem o impacto do processo patológico na qualidade e integridade do tecido ósseo.

Pseudoartrose tibial em uma menina de 12 meses com NF1. Radiografias anteroposterior (A) e lateral (B) da tíbia e fíbula esquerdas mostram arqueamento progressivo com fratura (setas) na tíbia anterolateral. A fíbula também demonstra arqueamento anterolateral. (RadioGraphics 2022; 42:1123–1144)

• Alterações Musculares

Embora menos documentadas, podem ocorrer alterações no tônus e na massa muscular, decorrentes da infiltração direta por lesões neurogênicas ou da compressão dos tecidos adjacentes, interferindo no desenvolvimento e na função muscular.

EXAMES DE ACOMPANHAMENTO

• RM cerebral e das órbitas: recomendada anualmente em crianças até os 8 anos para detecção de gliomas de vias ópticas, e posteriormente conforme indicação clínica.
• RM de coluna total: indicada em pacientes com sintomas neurológicos, escoliose progressiva ou suspeita de tumores espinhais.
• RM ou TC de tórax, abdome e pelve: recomendada em pacientes com sintomas sugestivos de tumores abdominais ou torácicos, ou em caso de suspeita de transformação maligna de neurofibromas.

TRATAMENTO E MANEJO

O tratamento da neurofibromatose tipo 1 é multidisciplinar, focado no controle dos sintomas e na prevenção de complicações, sem cura definitiva.

Monitoramento por Imagem

• A vigilância periódica com ressonância magnética, tomografia e ultrassonografia é essencial para acompanhar neurofibromas, especialmente os plexiformes, que apresentam risco de transformação maligna.
• Critérios radiológicos como aumento rápido e realce heterogêneo ajudam a identificar lesões suspeitas que necessitam de intervenção.

Intervenções Clínicas e Cirúrgicas

• A ressecção cirúrgica é indicada para lesões sintomáticas ou com suspeita de malignidade, com o radiologista contribuindo para a definição precisa da extensão e localização da lesão.
• Terapias inovadoras, como os inibidores de MEK (exemplo: selumetinibe), têm mostrado eficácia na redução de neurofibromas inoperáveis, demandando acompanhamento rigoroso por imagem.

Papel do Radiologista

• O radiologista é crucial tanto no diagnóstico quanto no monitoramento terapêutico, auxiliando no planejamento cirúrgico e na avaliação da resposta às terapias, contribuindo para uma abordagem integrada e personalizada.